众所周知，新药开发有“三高一长”的特点——投资周期长、高风险、高投入、高收益。研发新药，临床失败是司空见惯，如何才能让研发失败的创新药“起死回生”呢？峰回路转、柳暗花明自然是创新药研发企业梦寐以求的。

失败从不可怕，常人道，失败是成功之母。但是，在失败中找寻新灵感才是峰回路转的关键。

新药开发，“三高一长”，高风险就意味着高失败率。

要问这失败率到底有多高——95%

过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目停在了临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归，动辄几亿美元。

难道被打入冷宫，就注定了被抛弃的命运吗？

No.

也有许多药物通过新手段涅槃重生，从“冷药”变“大药”。

截止目前，我们已经盘点了七例“起死回生”的经典案例：

礼来坚持不放弃的力比泰

拥有“两副面孔”的沙利度胺

火出“现象级”的伟哥

瑕不掩瑜的fedratinib

巧用双刃剑涅槃的niraparib

波澜不惊的易维特

找对剂量的欣百达

复活即颠覆的派罗欣

强强联手龙头的Pertuzumab

从废料堆里捡回来的草酸铂

再坚持一点点的百健

以生物标志物做指路灯的易瑞沙

善用基因重组的Heptavax

......

它们的重生令人惊艳。

说起降压药，目前临床使用的一共有六类：地平类、沙坦类、普利类、利尿剂、β和α受体阻断剂，今天的主角利血平并不在其中。

在上世纪60年代，我国高血压患者几乎都使用复方利血平片。它如今没能进入高血压一线治疗药物之列。而目前，各国的高血压指南已不再推荐利血平制剂作为降压使用。甚至，曾经有一段时间几乎要停产。虽时迁事移，不似从前辉煌，但如今，专家对重新使用的呼吁，让复方利血平降压片仍然在降压市场上有一席之地。

本期，我们就来聊一下复方利血平一波三折的“重生”史。

复方利血平

从利血平，到复方利血平，它的“重生之路”反复而坎坷。

高血压的药物治疗始于20世纪40年代，应用硫氰酸盐类治疗高血压，但降压作用短暂，还不稳定。

利血平就是降压界的“祖奶奶”。

那时候，印度有一种萝芙木属植物提取物，被广泛用于治疗精神疾病、发烧、蛇咬等，“圣雄甘地”还曾用它作为镇静剂。

就这样，1950年，瑞士药企气巴公司对此进行了开发，获得了利血平。

美国心血管专家Robert Wallace Wilkin把利血平引入到美国，用于治疗高血压。

虽说利血平可以降血压，但它也是个双面药，任何药物都有副作用，只是利血平的副作用更明显。

正是因为利血平对神经递质的影响，所以，该药在适用人群上有限制——在降压的同时引起嗜睡，故驾驶车辆、操作精密仪器的高血压者不宜应用。长期应用还会引起抑郁情绪，出现腹痛、腹泻、胃酸分泌增加、消化道出血、新发胃溃疡等副交感神经系统亢进的副作用。并且有的时候，药效维持时间短，血压易波动。

在诸多副作用里，“抑郁”是复方利血平最大的危机。

副作用大怎么办？想想之前的案例，转副为正，“以毒攻毒”试一试。

精神神经学家Nathan S. Kline, M.D. 在1952年开展了一项精神病学研究，当时美国住院的精神病患者超过了50万人，大大超出了医院承受能力。他与同事一起对利血平这种药有了兴趣，经过2年的临床试验，医院里70%的精神分裂病人的症状大为好转，试验的成功令精神医学界振奋。

1954年，本品正式被当作治疗精神分裂药推广使用。

这是利血平的第一条重生路，距今已60多年。

而如今，由于利血平的作用较弱，不良反应多，目前已不单独应用，大多数时候作为复方制剂组分存在。

复方利血平（Reserpine Co）原来叫复方降压片，主要含有降压药利血平、双肼屈嗪、氢氯噻嗪。三药联合应用有显著的协同作用，促进血压下降。

交感神经抑制药利血平、扩血管药硫酸双肼屈嗪和利尿药三足鼎立，互相制约，提高了疗效，减少了剂量，从而降低了各药的剂量和不良反应。

同时，氢氯噻嗪能增加利血平和硫酸双肼屈嗪的降压作用；还能降低它们的水钠潴留的副作用。

可危机还是来了。20年前，中国的医学界向复方利血平发起了总攻，大腕儿找到了药厂的老总要求停产，原因是外国人说中国特产的复方利血平成分多，是中国人在“用火枪打鸟”。

唯有上海高血压研究所赵光胜教授以40年的高血压治疗经验在《高血压杂志》发表文章说治疗高血压不能淘汰这种药。

多年后赵教授的论点逐渐被大家接受。

刚刚提到过，利血平的副作用不小，曾“转副为正”使用过。但作为高血压治疗药物来说，由于它的镇静和安定作用，长期使用可表现为嗜睡或精神抑郁，还同时增加胃泌素释放可造成胃粘膜损伤。

所以，掌握好用药的剂量是反映医疗水平的标志。医生应用所有的药物都是将药理作用发挥到极致又无明显的副作用。

目前国内应用的NAH降压治疗方案中也将复方利血平作为复合用药的一部分，让高血压患者每天晚上睡觉前应用。复方利血平引起嗜睡的副作用是对患者睡眠质量差的一个弥补，同时也避免了医生为促进患者睡眠单独开安定类神经系统药处方必须要填写住址、身份证号码的麻烦。

这与2008年美国制定了《难治性高血压治疗指南》提出的要在患者睡眠前加服一种以上的降压药保证夜间血压平稳的提法异曲同工。

有副作用，可以转副为正、可以控制剂量、可以调整使用方式......为什么不干脆弃用它，转而去寻找更“先进”的降压药？

在政策面，国内两家医药公司垄断了原料药，致复方利血平全面停产，靠库存维持供货（2011年11月15日《健康报》）。国家发改委依据《反垄断法》予以处罚，保证了复方利血平的起死回生。

目前学术会议为临床医生讲述的5大类或6大类降压药物中，它早已淡出了大家的视线。复方利血平在药店的销售量远远高于各大医院的原因，还是在于患者对它的依赖。

为什么复方利血平的消失会引起国家的重视呢？并非是因为价格低廉，而是源于利血平特殊的药理学作用——

“利血平的降压治疗作用主要是它能通过神经细胞膜结合于细胞内囊泡膜上的胺泵，妨碍递质向囊泡内转运，阻止了囊泡的再摄取功能，递质在囊泡外胞浆中易被线粒体的单胺氧化酶催化降解而失效，从而耗竭了神经末梢内的递质。”

这种特殊的降压作用是目前学术界从不提起的学术问题，因为现在国内任何一次学术会提及的任何一类降压药物都不具备这样的药理作用。

尽管复方利血平可以引起溃疡、抑郁症，但不能“谈虎色变”。

作为一种便宜老药，虽然副作用较多，已经很少使用，但姜还是老的辣，危难时刻它能立下汗马功劳，攻克难治性高血压！

故而，它独霸一方，任凭风浪起，决不能被淘汰出局。

虽时迁事移，不似从前辉煌，但如今，因为一些难治性高血压使用这个药还是有神奇的降压效果，再加之专家对重新使用的呼吁，复方利血平降压片仍然在降压市场上有一席之地。

高圣说

想让已经翻身乏术的药品“起死回生”，倒不妨换个角度找寻新灵感，把它们从“冷宫”里揪出来。

探究失败原因不少，打研发的“三板斧”入手：有的因为毒副作用无法确保用药安全、有的因为临床试验无法达到预期效果、也有的是因为剂量或适应症不对路。

在目前的技术水平下，还没有人能在临床试验前就准确预测到结果，新药开发基本上就是基于试错的过程，从而最终找到最佳的用药治疗方案。

说到底，这是个创造性的活计。

好的药品珠玉在前，回顾我们盘点过的十例大药，每一例“复活”的原因，都自有其门道。

首先，一个强大的后台、成熟的公司文化，就会对“起死回生”起到推波助澜的作用。

力比泰、易维特、欣百达，它们的背后是永远对失败研发“不抛弃，不放弃”的礼来。

礼来总结经验、数据复盘、容忍失败，救药的效果，也是名不虚传。

新药研发，一环套一环，精密得如同仪器。剂量下得不对了、患者群体定位错了、缺少Plan B了，都可能导致最后的结果出现偏差。

药可能在一念之间失败，也可能在一念之间被拯救。偶然而发的灵感，就有可能扭转错误。

就这样，Mylotarg被辉瑞下的“三板斧”改变了命运，欣百达改变临床试验给药的剂量，年销售额超越10亿美元。

已经有同类产品上市的，还需证明其比已有药品更有效或更安全。回顾一些研发失败的案例，很多是因为习惯性采用尽可能高的剂量。在过去研发细胞毒药物时，人们发现药物剂量越大越有效，但剂量越大毒性也越大，所以研究策略是首先确定最大耐受剂量，然后沿着这个剂量探索有效性。

草酸铂就是靠用量和注射频率的改变，克服了其本身的毒性。

“以毒攻毒”，以此思路类推，也有可能面临极高的副作用，那么使用基因重组可不可以？Heptavax就通过基因重组技术，保证了安全，把其它的病毒风险拒之门外。

在一项关于提高临床试验成功率的改进措施中，第一条就是要采用更有效的生物标志物。所以，易瑞沙专注的生物标志物，对其的“起死回生”起到了关键性作用。

Pertuzumab的成功路径，在各行各业方方面面，都值得借鉴。起初只想独霸龙头宝座，试要和赫赛汀一拼高下，碰壁之后，才发现“合作才是硬道理”，同赫赛汀的“强强联合”，终取得了骄人的成绩。

但有没有可能，不用“三板斧”，多给一点时间，耐心等待更大面积的数据，来得出一个振奋人心的结果呢？

aducanumab告诉我们这是可能的，沉住气，积累新分析，总也能为自己争取回机会。

拥有“两副面孔”的沙利度胺，因一篇论文发布，让医界对它有了新的认识，从而拉开其重生的序幕。

伟哥，通过机巧地转化，把副作用转为正作用，东方不亮西方亮，火出了“现象级”；fedratinib瑕不掩瑜，只要压住风险，地位依然稳坐；niraparib则是靠节制，善用双刃剑......

比较长寿的利血平（复方利血平）将转化副作用、剂量控制、使用方法的改进这些手段都用了一圈。最后因为它本身的功劳和效用，在抗压市场上依然占有一定的席位。

“三高一长”无法回避，试验有成有败，树立信心，用新研究，新发现，新认识，新经验这“四新”来分析得失，这也许就是众多研发失败的创新药重头再来的路径。

起死回生？我看这些药有戏！

参考资料：

1. 生物探索：从失败中走来：新药开发项目的起死回生；

2. 新浪博客：起死回生的——复方利血平；

3. 科学网：新药发现史话（十九）精神类药物的发现（利血平、氯丙嗪等）；

4. 药物与用药安全：抗高血压药物的研发历史 ；

5. 小方聊健康：降压老药复方利血平片能长期使用吗？心内科医生：需要注意这7点；

6. 360个人图书馆：“复方利血平”，一个备受争议的降压药