众所周知，新药开发有“三高一长”的特点——投资周期长、高风险、高投入、高收益。研发新药，临床失败是司空见惯，如何才能让研发失败的创新药“体育”呢？峰回路转、柳暗花明自然是创新药研发企业梦寐以求的。
失败从不可怕，常人道，失败是成功之母。但是，在失败中找寻新灵感才是峰回路转的关键。
新药开发，“三高一长”，高风险就意味着高失败率。
要问这失败率到底有多高——95%
过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目停在了临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归，动辄几亿美元。
难道被打入冷宫，就注定了被抛弃的命运吗？
No.
也有许多药物通过新手段涅槃重生，从“冷药”变“大药”。
截止目前，我们已经盘点了七例“体育”的经典案例：
礼来坚持不放弃的力比泰
拥有“两副面孔”的沙利度胺
火出“现象级”的伟哥
瑕不掩瑜的fedratinib
巧用双刃剑涅槃的niraparib
波澜不惊的易维特
找对剂量的欣百达
复活即颠覆的派罗欣
强强联手龙头的Pertuzumab
从废料堆里捡回来的草酸铂
再坚持一点点的百健
以生物标志物做指路灯的易瑞沙
......
它们的重生令人惊艳。
对于我们来说，乙肝是一个棘手的问题。
为啥棘手？鲜少有研发者关注、尚未有大规模临床试验实现临床治愈的终点。
东方高圣子公司东方略就针对这一问题，在今年发起了“海德计划”——中以体育网工程项目。运用“智库＋基金＋企业孵化”的全新投资运营模式，向中国特色大病乙肝发起了进攻。
Heptavax
治愈乙肝，一直是乙肝10bet领域的终极目标。
根据国家癌症中心和全国肿瘤登记中心的数据，中国肝癌发病率位居世界前列。且从以下数据就可以窥知——
全国乙肝病毒携带者占总人口的9.7%，超过1.2亿人；
国内慢性乙肝患者约2300万人；
乙肝病毒感染者超9000万人；
超过70%的原发性肝癌由乙肝及其并发症引起；
年发病人数超过30万人，约占全球肝癌发病人数的一半。
乙肝是中国特色大病。
但为什么说它是一个“棘手”的大病？
由于遗传背景、饮食习惯等因素影响，我国与西方国家不同疾病的发病率存在明显差异。
例如，中国乙肝发病率是欧美的一百倍以上，乙肝又是肝癌的诱因，而国外大药厂资助的顶级科研机构核心研究领域集中在欧美常见疾病，中国特色大病药物开发鲜少有人问津。
基于乙肝病毒的生命周期和传播机制，科学家对十余个相关靶点进行深入的研究。目前抗乙肝药物主要的10bet策略包括阻止病毒和细胞外NTCP受体接触、干扰病毒cccDNA形成、激活机体免疫系统应答、干扰病毒pgRNA的转录、抑制核心蛋白和病毒核衣壳的组装、抑制乙肝表面抗原释放等。
少数临床试验获得了令人振奋的数据，目前尚未有大规模临床试验实现临床治愈的终点。
但是当下，乙肝疫苗让我们至少可以未雨绸缪。
“疫苗大户”默沙东旗下的HPV疫苗广为人知。但更值得一提的是，上世纪八十年代，正当国内乙肝疫情逐渐蔓延之时，在大洋彼岸的美国，默沙东的体育网重组乙肝疫苗上市了。这是第一代乙肝疫苗，其通过乙肝病人的血浆中提取的病毒微粒成功研制出。
乙肝疫苗的横空出世，对于我们的帮助无疑是巨大的。但它的上市之路，和其它我们提到过的大药一样，并非一帆风顺。
正当默沙东准备将乙肝疫苗Heptavax投放市场的时候，艾滋病出现了。它的出现，给乙肝疫苗蒙上了浓厚的阴影。
因为Heptavax的生产要用到从乙肝病人的血浆中提取的病毒微粒，而乙肝的高发人群往往也是艾滋病的高发人群，疫苗的安全性难以保证，人们自然而然地产生了一些疑问。
人们翘首以待的乙肝疫苗眼看就要夭折了。此时此刻，当时兴起的体育网重组技术让它在科学家的手里体育。
体育网重组是20世纪70年代初期发展成型的现代分子生物学的标志性技术之一。
之前，所有的疫苗都是用被杀死或是被削弱的病毒来研制的，而体育网重组技术生产的疫苗不含有任何原始病毒提取物。
科学家们可以将已知的乙肝病毒体育网植入一个安全的、不致病的微生物，比如大肠杆菌、酵母菌，再由它们来表达乙肝病毒的表面抗原，安全而高效地获得乙肝疫苗的有效组分。
通过与加州大学旧金山分校、西雅图华盛顿大学的教授们合作，默沙东总算在1981年将世界上第一个高效的体育网重组乙肝疫苗投放市场。
中国、欧盟和美国乙肝、胃癌和肝癌发病率对比
如今的中国医药市场，各大跨国制药企业群雄逐鹿。早在上世纪80年代末期，默沙东就在各大制药公司之前，率先进入了中国市场。
体育网重组乙肝疫苗在美国获得巨大成功，其应用很快就从高危人群扩展到了新生儿。从商业角度看，乙肝疫苗的主要市场在亚洲，尤其是中国大陆。
而瓶颈在于，即便默沙东将疫苗的价格一降再降，仍旧高出当时中国的购买力许多。
在公众健康和公司盈利不能两全的情况下，为有效遏制乙肝的蔓延，默沙东决定以一次性的成本价格，向中国转让当时世界领先的体育网重组乙肝疫苗技术，为中国人民的健康送上了一份厚礼。
除了转让技术，默沙东还承担了培训技术团队、指导搭建生产线等诸多工作，对这个项目的付出远远超出了合同的价位。
在两国的努力下，两套当时最先进的体育网重组疫苗生产线在北京和深圳两地组装成功，具有每年2千万支乙型肝炎预防针剂的生产能力，超过全中国每年新生儿的总数。
如果你是中国大陆的“90后”，你的血液里十有八九带着默沙东的印记，那是注射体育网重组乙肝疫苗而产生的抗体。
乙肝疫苗让中国记住了默沙东。
从经济学角度说，疫苗的利润低，风险大，因此从上世纪70年代开始，一些大制药公司逐步停止了对研发疫苗的投入，转向利润更高的慢性病小分子新药研发。而默沙东始终坚持两条腿走路，在大规模投入小分子制药的同时，丝毫没有放松疫苗的研发和生产，并在1970年代末期成功地研制出了第一代乙肝疫苗。
新药研发，首要目标是患者未满足的临床需求。作为资本密集型和技术密集型的产业，医药行业离不开学术界、工业界和投资界的通力合作，但这一过程中各方利益交织、相互博弈，往往忘记了行业发展的初衷。
默克创始人之子George W. Merck就曾说过：“我们要永远记住——药品是为人而生产的，而不是为了利润，利润是随之而来的。如果我们牢记这一点，我们就不会失败，我们记得越牢，效益就会越好。”
尽管疫苗出了很大的力，我们依然不能掉以轻心。毕竟它的作用是未雨绸缪，我们更要看见那些已经被雨淋湿的人——病毒携带者、患者。从根源上解决大病困惑。
消灭乙肝之路，依然任重而道远。我们期待更进一步的动作。
还是那句老话：不要因为走得太远，而忘记为了什么出发。
高圣说
想让已经翻身乏术的药品“体育”，倒不妨换个角度找寻新灵感，把它们从“冷宫”里揪出来。
探究失败原因不少，打研发的“三板斧”入手：有的因为毒副作用无法确保用药安全、有的因为临床试验无法达到预期效果、也有的是因为剂量或适应症不对路。
在目前的技术水平下，还没有人能在临床试验前就准确预测到结果，新药开发基本上就是基于试错的过程，从而最终找到最佳的用药10bet方案。
说到底，这是个创造性的活计。
好的药品珠玉在前，回顾我们盘点过的十例大药，每一例“复活”的原因，都自有其门道。
首先，一个强大的后台、成熟的公司文化，就会对“体育”起到推波助澜的作用。
力比泰、易维特、欣百达，它们的背后是永远对失败研发“不抛弃，不放弃”的礼来。
礼来总结经验、数据复盘、容忍失败，救药的效果，也是名不虚传。
新药研发，一环套一环，精密得如同仪器。剂量下得不对了、患者群体定位错了、缺少Plan B了，都可能导致最后的结果出现偏差。
药可能在一念之间失败，也可能在一念之间被拯救。偶然而发的灵感，就有可能扭转错误。
就这样，Mylotarg被辉瑞下的“三板斧”改变了命运，欣百达改变临床试验给药的剂量，年销售额超越10亿美元。
已经有同类产品上市的，还需证明其比已有药品更有效或更安全。回顾一些研发失败的案例，很多是因为习惯性采用尽可能高的剂量。在过去研发细胞毒药物时，人们发现药物剂量越大越有效，但剂量越大毒性也越大，所以研究策略是首先确定最大耐受剂量，然后沿着这个剂量探索有效性。
草酸铂就是靠用量和注射频率的改变，克服了其本身的毒性。
“以毒攻毒”，以此思路类推，也有可能面临极高的副作用，那么使用体育网重组可不可以？Heptavax就通过体育网重组技术，保证了安全，把其它的病毒风险拒之门外。
在一项关于提高临床试验成功率的改进措施中，第一条就是要采用更有效的生物标志物。所以，易瑞沙专注的生物标志物，对其的“体育”起到了关键性作用。
Pertuzumab的成功路径，在各行各业方方面面，都值得借鉴。起初只想独霸龙头宝座，试要和赫赛汀一拼高下，碰壁之后，才发现“合作才是硬道理”，同赫赛汀的“强强联合”，终取得了骄人的成绩。
但有没有可能，不用“三板斧”，多给一点时间，耐心等待更大面积的数据，来得出一个振奋人心的结果呢？
aducanumab告诉我们这是可能的，沉住气，积累新分析，总也能为自己争取回机会。
拥有“两副面孔”的沙利度胺，因十博论文发布，让医界对它有了新的认识，从而拉开其重生的序幕。
伟哥，通过机巧地转化，把副作用转为正作用，东方不亮西方亮，火出了“现象级”；fedratinib瑕不掩瑜，只要压住风险，地位依然稳坐；niraparib则是靠节制，善用双刃剑......
“三高一长”无法回避，试验有成有败，树立信心，用新研究，新发现，新认识，新经验这“四新”来分析得失，这也许就是众多研发失败的创新药重头再来的路径。
体育？我看这些药有戏！
参考资料：
1. 生物探索：从失败中走来：新药开发项目的体育；
2. 医学生学习网：乙肝疫苗让中国人记住默沙东；
3. 腾讯网：乙肝背后的故事：医学·科学·社会·人文；
4. 凤凰网商业：东方略发起中以体育网工程中心，剑指中国特色大病
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